En esta temporada, Dexter mata a un hombre en defensa propia cuando ambos iban a matar a un traficante de drogas llamado Freebo (Mike Erwin). A la mañana siguiente, cuando, en su papel de forense va a investigar, es su hermana quien le informa de que el muerto es el hermano pequeño de Miguel Prado (Jimmy Smits), el asistente del Fiscal del Distrito. Miguel, que cree que quien mató a su hermano Oscar (Nick Hermz) fue Freebo (el cual ha desaparecido) y no Dexter, descubre a Dex después de haber matado a Freebo, alegando éste que fue en defensa propia. Agradecido por matarle, ambos inician una extraña relación de amistad a espaldas del otro hermano de Miguel, Ramón Prado (Jason Manuel Olazabal), un policía que no se fía del nuevo amigo de su hermano. La mujer de Miguel, Sylvia Prado (Valerie Cruz) será la nueva amiga de Rita y confidente cuando crea que su marido mantiene una relación extramatrimonial con su antigua ex novia, Maria LaGuerta.
El caso de esta temporada es el del Despellejador, un asesino que arranca un trozo de piel a sus víctimas. Debra y su nuevo compañero, Joey Quinn (Desmond Harrington), con la ayuda de un confidente de este, Anton Briggs (David Ramsey), saldrán en su búsqueda. A su vez, Asuntos Internos, en representación de Yuki Amado (Liza Lapira), investigará a Quinn. Finalmente la identidad del asesino es George Washington King (Jesse Borrego) bajo la identidad de Jorge Orozco.
Paralelamente, Miguel y Dexter se convierten en colaboradores: mientras Miguel le entrega casos que no han sigo justos, Dexter encuentra en ellos a sus nuevas víctimas. Todo cambia cuando Miguel quiera también matar y Dex no esté de acuerdo. Cuando el fiscal se tome a su primera víctima, enfureciendo a Dex, dejarán de lado su amistad e iniciaran una pequeña guerra de poder que acabará con la muerte de Miguel en manos de Dexter. Antes, Miguel contrata al Despellejador, para que mate a Dexter. No obstante es el propio Dexter quien acaba con la vida de George W. King.
La temporada concluye con la muerte de Miguel y el Despellejador, con la boda de Dex y Rita (la cual está embarazada), con el inicio de una relación entre Debra y Anton, el ascenso de Batista a sargento, y con el conocimiento que Miami vuelve a estar tranquila por un tiempo.